Czy FDA uważa, że te dane uzasadniają pierwsze pełne zatwierdzenie szczepionki przeciwko Covid-19?

FDA powinna zażądać odpowiednich, kontrolowanych badań z długotrwałą obserwacją i udostępnić dane publicznie, zanim wyda pełną zgodę na szczepionki przeciwko Covid-19, mówi Peter Doshi

28 lipca 2021 r. firmy Pfizer i BioNTech opublikowały zaktualizowane wyniki trwającego badania fazy 3 nad szczepionką Covid-19. Przedruk ukazał się prawie rok po rozpoczęciu historycznego badania i prawie cztery miesiące po tym, jak firmy ogłosiły szacunkową skuteczność szczepionki w okresie "do sześciu miesięcy".

Ale nie znajdziesz tu danych dotyczących 10-miesięcznej obserwacji. Choć preprint jest nowy, zawarte w nim wyniki nie są szczególnie aktualne. W rzeczywistości, praca opiera się na tej samej dacie odcięcia danych (13 marca 2021 r.), co informacja prasowa z 1 kwietnia, a jej główny wynik skuteczności jest identyczny: 91,3% (95% CI 89,0 do 93,2) skuteczności szczepionki przeciwko objawowej chorobie Covid-19 przez okres "do sześciu miesięcy obserwacji".

Dwudziestostronicowy przedruk ma znaczenie, ponieważ stanowi najbardziej szczegółowy publiczny opis danych z najważniejszych badań, które firma Pfizer przedstawiła w celu uzyskania pierwszego na świecie "pełnego zatwierdzenia" szczepionki przeciwko koronawirusowi przez Food and Drug Administration. Zasługuje on na dokładną analizę.

Słoń o nazwie "słabnąca odporność"

Od końca zeszłego roku słyszymy, że szczepionki firm Pfizer i Moderna są "95% skuteczne", a nawet bardziej skuteczne w zwalczaniu ciężkich chorób ("100% skuteczne", jak twierdzi Moderna).

Niezależnie od tego, co sądzi się o twierdzeniach o "95% skuteczności" (moje przemyślenia są tutaj), nawet najbardziej entuzjastyczni komentatorzy przyznali, że pomiar skuteczności szczepionki dwa miesiące po jej podaniu niewiele mówi o tym, jak długo utrzyma się odporność wywołana przez szczepionkę. "Będziemy bardzo uważnie przyglądać się trwałości ochrony" - powiedział komitetowi doradczemu FDA w grudniu zeszłego roku William Gruber, wiceprezes firmy Pfizer, autor najnowszego preprintu.

Obawy dotyczyły oczywiście zmniejszonej skuteczności w miarę upływu czasu. "Zanikanie odporności" jest znanym problemem w przypadku szczepionek przeciwko grypie, a niektóre badania wykazały niemal zerową skuteczność już po trzech miesiącach, co oznacza, że szczepionka przyjęta odpowiednio wcześnie może ostatecznie nie zapewnić żadnej ochrony w momencie nadejścia "sezonu grypowego" kilka miesięcy później. Jeśli skuteczność szczepionki słabnie z upływem czasu, zasadniczym pytaniem staje się, jaki poziom skuteczności zapewni ona, gdy dana osoba będzie rzeczywiście narażona na kontakt z wirusem? W przeciwieństwie do szczepionek przeciwko chorobie zakaźnej, skuteczność szczepionki przeciwko grypie zawsze oceniano na przestrzeni całego sezonu, a nie kilku miesięcy.

Dlatego też moją uwagę przykuły ostatnie doniesienia z izraelskiego Ministerstwa Zdrowia. Na początku lipca podano, że skuteczność przeciwko infekcji i objawowej chorobie "spadła do 64%". Pod koniec lipca spadła do 39% tam, gdzie Delta jest szczepem dominującym. Jest to bardzo niski poziom. Dla kontekstu, FDA oczekuje "co najmniej 50%" skuteczności dla każdej dopuszczonej do obrotu szczepionki.

Teraz Izrael, który prawie wyłącznie używał szczepionki Pfizera, rozpoczął podawanie trzeciej dawki przypominającej wszystkim dorosłym powyżej 40 roku życia. A od 20 września 2021 roku USA planuje zrobić to samo dla wszystkich "w pełni zaszczepionych" dorosłych osiem miesięcy po drugiej dawce.

Delta może nie być odpowiedzialna

Wejdźmy do preprintu firmy Pfizer. Jest to RCT raportujący "do sześciu miesięcy obserwacji", godne uwagi jest to, że dowody słabnącej odporności były już widoczne w wynikach przed odcięciem danych z 13 marca 2021 r.

"Od szczytu po dawce 2", piszą autorzy badania, "obserwowana VE [skuteczność szczepionki] zmniejszyła się". Z 96% do 90% (od dwóch miesięcy do <4 miesięcy), a następnie do 84% (95% CI 75 do 90) "od czterech miesięcy do odcięcia danych", które, według moich obliczeń (patrz przypis na końcu pracy), było około miesiąca później.

Ale chociaż te dodatkowe informacje były dostępne dla Pfizera w kwietniu, nie zostały opublikowane aż do końca lipca.

I trudno sobie wyobrazić, w jaki sposób wariant Delta mógłby tu odegrać rzeczywistą rolę, ponieważ 77% uczestników badania pochodziło ze Stanów Zjednoczonych, gdzie wariant Delta został wykryty dopiero kilka miesięcy po zakończeniu badania.

Zmniejszająca się skuteczność może być znacznie więcej niż drobną niedogodnością; może radykalnie zmienić rachunek korzyści i ryzyka. I bez względu na przyczynę – wewnętrzne właściwości szczepionki, krążenie nowych wariantów, kombinacji tych dwóch czynników lub czegoś innego - najważniejsze jest to, że szczepionki muszą być skuteczne.

Dopóki nowe badania kliniczne nie wykażą, że boostery zwiększają skuteczność powyżej 50%, nie zwiększając przy tym liczby poważnych zdarzeń niepożądanych, nie jest jasne, czy seria 2-dawkowa spełniłaby nawet standard zatwierdzenia przez FDA po sześciu lub dziewięciu miesiącach. 

„Sześciomiesięczny" preprint oparty na 7% uczestników badania, którzy pozostali zaślepieni po sześciu miesiącach

Ostateczny punkt czasowy skuteczności podany w preprincie Pfizera to „od czterech miesięcy do momentu odcięcia danych”. Przedział ufności jest tu szerszy niż wcześniejsze punkty czasowe, ponieważ tylko połowa uczestników badania (53%) dotarła do poziomu czterech miesięcy, a średni okres obserwacji wynosi około 4,4 miesiąca (patrz przypis).

Wszystko to stało się dzięki temu, że począwszy od grudnia ubiegłego roku firma Pfizer zezwoliła na formalne odślepienie wszystkich uczestników badania i zaszczepienie osób otrzymujących placebo. Do 13 marca 2021 roku (data odcięcia) 93% uczestników badania (41 128 z 44 060; ryc. 1) zostało odślepionych, oficjalnie wchodząc w "otwartą obserwację". (Podobnie w przypadku szczepionki Moderna: do połowy kwietnia zaszczepiono 98% osób otrzymujących placebo).

Pomimo odniesienia do "sześciomiesięcznego bezpieczeństwa i skuteczności" w tytule preprintu, praca donosi jedynie o skuteczności szczepionki "do sześciu miesięcy", ale nie od sześciu miesięcy. To nie jest semantyka, ponieważ okazuje się, że tylko 7% uczestników badania faktycznie osiągnęło sześciomiesięczną zaślepioną obserwację ("8% osób otrzymujących BNT162b2 i 6% osób otrzymujących placebo miało ≥6-miesięczną obserwację po podaniu dawki 2."). Tak więc pomimo tego, że preprint ukazał się rok po rozpoczęciu badania, nie zawiera żadnych danych na temat skuteczności szczepionki po upływie sześciu miesięcy, czyli w okresie, w którym według Izraela skuteczność szczepionki spadła do 39%.

Trudno sobie wyobrazić, że 10% uczestników badania, którzy pozostali zaślepieni w ciągu sześciu miesięcy (co prawdopodobnie dalej zmniejszyło się po 13 marca 2021 r.), mogłoby stanowić wiarygodną lub ważną próbkę do dalszych ustaleń. A preprint nie zawiera żadnych porównań demograficznych, które uzasadniałyby przyszłe analizy.

Ciężka choroba

W sytuacji, gdy Stany Zjednoczone są zalewane wiadomościami o rosnącej liczbie przypadków wariantu Delta, także wśród "w pełni zaszczepionych", profil skuteczności szczepionki stoi pod znakiem zapytania. Ale niektórzy komentatorzy medyczni przekazują optymistyczną wiadomość. Były komisarz FDA Scott Gottlieb, który jest w zarządzie firmy Pfizer, powiedział: "Pamiętaj, że pierwotnym założeniem tych szczepionek było [sic], by znacznie zmniejszyć ryzyko śmierci i ciężkiej choroby oraz hospitalizacji. I to były dane, które wyszły z początkowych badań klinicznych."

Jednak badania te nie zostały zaprojektowane z myślą o ciężkich chorobach. W danych, które uzasadniały EUA firmy Pfizer, firma sama scharakteryzowała wyniki dotyczące punktu końcowego "ciężkiej choroby Covid-19" jako "wstępne dowody". Nie raportowano liczby przyjęć do szpitali, nie odnotowano też żadnych zgonów związanych z covid-19.

W preprincie podano wysoką skuteczność przeciwko "ciężkiej postaci covid-19" na podstawie całego czasu obserwacji (jedno zdarzenie w grupie szczepionej vs 30 w grupie placebo), ale nie podano liczby przyjęć do szpitala, więc nie wiemy, którzy z tych pacjentów, jeśli w ogóle, byli na tyle chorzy, aby wymagać leczenia szpitalnego. (W badaniu Moderny, dane z zeszłego roku wykazały, że 21 z 30 przypadków "ciężkiej postaci covid-19" nie zostało przyjętych do szpitala; Tabela S14).

A co do zapobiegania zgonom z powodu covid-19, jest zbyt mało danych, aby wyciągnąć wnioski - w sumie trzy zgony związane z covid-19 (jeden po szczepionce, dwa po placebo). W trakcie zaślepionej obserwacji wystąpiło 29 zgonów ogółem (15 w ramieniu szczepionki; 14 w ramieniu placebo).

Zasadniczym pytaniem jest jednak, czy słabnąca skuteczność zaobserwowana w danych dotyczących pierwotnego punktu końcowego dotyczy również skuteczności szczepionki w zwalczaniu ciężkiej choroby. Niestety, nowy przedruk Pfizera nie przedstawia wyników w sposób pozwalający na ocenę tego pytania.

Zbliżająca się aprobata bez przejrzystości danych, a nawet spotkania komitetu doradczego?

W grudniu ubiegłego roku, przy ograniczonej ilości danych, FDA przyznała szczepionce firmy Pfizer pozwolenie EUA, umożliwiając dostęp do niej wszystkim Amerykanom, którzy tego chcieli. To wysłało jasny sygnał, że FDA może zarówno zająć się ogromnym zapotrzebowaniem na szczepionki bez kompromisów w zakresie nauki. Pełna aprobata" może pozostać wysoko postawioną poprzeczką.

Jednak jesteśmy tutaj, z FDA podobno na skraju przyznania licencji marketingowej 13 miesięcy od wciąż trwającej, dwuletniej zasadniczej fazy badania, bez zgłoszonych danych po 13 marca 2021, niejasnej skuteczności po sześciu miesiącach z powodu odślepiania, dowodów na słabnącą ochronę niezależnie od wariantu Delta i ograniczonego raportowania danych dotyczących bezpieczeństwa. (Preprint donosi: że "zmniejszony apetyt, senność, osłabienie, złe samopoczucie, nocne poty i nadpotliwość były nowymi zdarzeniami niepożądanymi przypisywanymi BNT162b2, które nie zostały wcześniej zidentyfikowane we wcześniejszych raportach", ale nie dostarcza żadnych tabel danych pokazujących częstotliwość tych lub innych zdarzeń niepożądanych).

Nie pomaga w tym fakt, że FDA twierdzi, iż nie zwoła komitetu doradczego w celu omówienia danych przed zatwierdzeniem szczepionki firmy Pfizer. (W sierpniu ubiegłego roku, aby rozwiązać problem wahań dotyczących szczepionek, agencja "zobowiązała się do korzystania z komitetu doradczego złożonego z niezależnych ekspertów, aby zapewnić, że rozważania na temat autoryzacji lub licencjonowania są przejrzyste dla społeczeństwa.")

Przed ukazaniem się preprintu, wraz z grupą około 30 klinicystów, naukowców i obrońców pacjentów, uważaliśmy, że jest po prostu zbyt wiele otwartych pytań dotyczących wszystkich szczepionek przeciwko Covid-19, aby móc zatwierdzić którąkolwiek z nich w tym roku. Niestety, preprint odniósł się do bardzo niewielu z tych otwartych pytań, a także podniósł kilka nowych.

Ponawiam nasz apel: „zwolnij i zdobądź wiedzę naukową – nie ma uzasadnionego powodu, aby spieszyć się z przyznaniem licencji na szczepionkę koronawirusową”.

FDA powinna domagać się, aby firmy zakończyły dwuletnią obserwację, jak pierwotnie planowano (nawet bez grupy placebo można się jeszcze wiele dowiedzieć o bezpieczeństwie). Powinni domagać się odpowiednich, kontrolowanych badań z wykorzystaniem wyników pacjentów w obecnie znacznej populacji ludzi, którzy wyzdrowieli z covid. A organy regulacyjne powinny wzmocnić zaufanie publiczne pomagając zapewnić wszystkim dostęp do podstawowych danych.

Peter Doshi, starszy redaktor, The BMJ.

źródło:

https://blogs.bmj.com/bmj/2021/08/23/does-the-fda-think-these-data-justify-the-first-full-approval-of-a-covid-19-vaccine/

Konkurencyjne interesy: Pomogłem zorganizować Coalition Advocating for Adequately Licensed Medicines (CAALM), która złożyła formalną petycję do FDA o powstrzymanie się od pełnego zatwierdzenia jakiejkolwiek szczepionki przeciwko covid-19 w tym roku (dok. FDA-2021-P-0786). Pełna lista konkurencyjnych interesów jest dostępna tutaj.

Pochodzenie: praca zlecona; recenzowana zewnętrznie.

Przypis: Obliczenia w tym artykule są następujące. "Około 1 miesiąc" po miesiącu 4 jest oparty na ostatnim wierszu Rys. 2 w preprincie: 1030/12670*12 = 0,98 miesiąca (grupa szczepionkowa) i 895/11802*12 = 0,91 miesiąca (grupa placebo). "53%" opiera się na rycinie 2: (12670+11802)/(23040+23037). "4,4 miesiąca" opiera się na średniej z 8412/22505*12 = 4,5 (szczepionka) i 8124/22434*12 = 4,3 (placebo) na ryc. 2.