Oszustwo związane z przeciwciałami

Świat od miesięcy jest zafiksowany na testach PCR nowego koronawirusa, śledzeniu kontaktów i szczepieniach.

Tymczasem innej ważnej części kompleksu biomedycznego Covid poświęcono znacznie mniej uwagi: wykorzystaniu przeciwciał do wykrywania, diagnozowania i leczenia zakażeń nowym koronawirusem.

Od stycznia 2020 r. zatwierdzono do tych celów setki przeciwciał. A setki kolejnych są gotowe do wprowadzenia na rynek już wkrótce.

Jest to część biomedycznej gorączki złota: już latem ubiegłego roku przeciwciała były na dobrej drodze, aby stać się najbardziej lukratywnym produktem medycznym, z przewidywanym globalnym przychodem sięgającym prawie pół biliona dolarów do 2024 roku. Marże zysku rzędu 67% nie należą do rzadkości.

Giganci farmaceutyczni tacy jak AstraZeneca, Novartis, GlaxoSmithKline i Eli Lilly należą do firm, które zgarniają największe kawałki rynku nowych przeciwciał przeciwko koronawirusom. A niektóre z najbardziej prężnych agencji rządowych, w tym Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych USA Anthony'ego Fauci i Agencja Zaawansowanych Projektów Badawczych Obrony USA(DARPA), są częścią akcji (patrz, na przykład, druga-ostatnia sekcja tego artykułu, o przeciwciałach stosowanych w leczeniu Covida).

Praktycznie każde badanie i materiał marketingowy związany z Covid opiera się na tym, że naukowcy pozytywnie i prawidłowo zidentyfikowali obecność nowego koronawirusa (znanego również jako SARS-CoV-2) w materiale, z którym pracują.

Zadanie tej identyfikacji jest zwykle powierzane przeciwciałom, o których mówi się, że wiążą się z nowym koronawirusem. Zakłada się, że przeciwciała te są w stanie wyodrębnić wirusa i tylko wirusa spośród wszystkich innych organizmów i substancji go otaczających.

Niestety okazuje się, że przeciwciała rzadko (jeśli w ogóle) to robią. Dzieje się tak między innymi z powodu niedostatecznej weryfikacji dokładności przeciwciał w namierzaniu wirusa przez firmy, które je produkują i sprzedają. A jeszcze mniejsza jest weryfikacja przez regulatorów rządowych.

Przyjrzyjmy się kilku głównym cechom krajobrazu przemysłu przeciwciał, który jest pełen złożoności i gotówki.

Czy można stworzyć przeciwciała, które będą wiązały się tylko z jednym typem wirusa lub innym?

Przeciwciała są maleńkimi, precyzyjnie dostrojonymi częściami naszego układu odpornościowego. Jedną z ich głównych funkcji jest wyszukiwanie wirusów i bakterii, które mogą potencjalnie wywoływać choroby. Przeciwciała wiążą się z tymi mikrobami i neutralizują je, aby nie mogły się namnażać i rozprzestrzeniać.

Ludzie i nasi przodkowie od milionów lat wytwarzali w naszych organizmach przeciwciała, aby odeprzeć infekcje. Kilkadziesiąt lat temu firmy zaangażowały się w odkrywanie i manipulowanie przeciwciałami, współpracując z laboratoriami uniwersyteckimi.

Istnieją dwie główne kategorie przeciwciał. Jedną z nich są przeciwciała poliklonalne. Są to przeciwciała typu ogrodowego, które wiążą się z wieloma różnymi substancjami i/lub organizmami.

Drugie z nich to przeciwciała monoklonalne. Jak sama nazwa wskazuje, w ich tworzeniu bierze udział klonowanie. Najpierw identyfikuje się przeciwciało, które jest specyficzne dla określonej sekwencji aminokwasów (aminokwasy są budulcem białek) - na przykład pochodzących z białka na powierzchni wirusa lub bakterii. Następnie komórka układu odpornościowego, która wyprodukowała to przeciwciało, jest "klonowana" w laboratorium. W rezultacie, każdy zestaw przeciwciał monoklonalnych wiąże się z tą konkretną sekwencją aminokwasową.

Wysłałam e-mail do jednego z czołowych anglojęzycznych autorytetów w dziedzinie przeciwciał monoklonalnych, profesora Harvard Medical School, Clifforda Sapera, aby uzyskać wyjaśnienie tej kwestii. Zapytałem go, czy to prawda, że - jak twierdzi większość osób zajmujących się komercjalizacją przeciwciał - można stworzyć przeciwciało monoklonalne, które jest specyficzne dla (to znaczy wiąże się z) tylko jednego typu wirusa lub tylko jednego typu organizmu.

Saper odpowiedział [pogrubienie i kursywa dodane przeze mnie dla podkreślenia]:

"Nie, nie ma czegoś takiego jak przeciwciało monoklonalne, które, ponieważ jest monoklonalne, rozpoznaje tylko jedno białko lub tylko jednego wirusa. Będzie się ono wiązać z każdym białkiem mającym taką samą (lub bardzo podobną) sekwencję."

Implikacją oświadczenia Sapera jest to, że każda próba użycia przeciwciała monoklonalnego do weryfikacji obecności nowego koronawirusa przyniesie duży odsetek wyników fałszywie pozytywnych. Oznacza to, że będą one wskazywać, że nowy koronawirus został wykryty, podczas gdy w rzeczywistości nie został. Dzieje się tak, ponieważ istnieje duże prawdopodobieństwo, że przeciwciało monoklonalne wiąże się z czymś innym niż wirus (jest to znane jako "reakcja krzyżowa").

(Polecam tę pracę przeglądową Sapera, a także tę i tę, której współautorem jest profesor patologii z Yale, David Rimm, każdemu, kto chce się dowiedzieć o walidacji przeciwciał).

I rzeczywiście, zdecydowana większość przeciwciał i przeciwciał monoklonalnych sprzedawanych jako swoiste dla nowego koronawirusa została opracowana wiele lat temu do wykrywania SARS-CoV-1. Następnie zostały one po prostu ponownie wykorzystane do identyfikacji SARS-CoV-2 - z bardzo niewielką lub jakąkolwiek kontrolą tego, czy reagują one również krzyżowo z innymi organizmami lub substancjami.

Zwróciłam się o potwierdzenie tego ponownego wykorzystania do Zhen Lu. Jest ona kierownikiem ds. marketingu w Ameryce Północnej w Sino Biological, firmie z siedzibą w Pekinie, która opracowuje i sprzedaje, między innymi, setki przeciwciał. Lu odpowiedziała mi e-mailem: "Tak, przeciwciała są ponownie wykorzystywanene [sic]".

Sprawdziłam również i otrzymałam potwierdzenie od Pratiek Matkar, starszego pracownika z BenchSci, firmy zajmującej się bazą danych przeciwciał. Aby przekonać się na własne oczy, zalogowałam się do bazy danych BenchSci (Matkar przyznał mi konto gościa), wybrałam wszystkie przeciwciała dla nowego koronawirusa i sprawdziłam, jakie organizmy zostały użyte w testach na ich reaktywność krzyżową. SARS-CoV-1 był jedynym, który pojawił się w tej kontroli.

To wszystko wyjaśnia coś, co zaobserwowałam w zeszłym tygodniu: Firma Sino Biological właśnie zmieniła zawartość swojej strony głównej w sekcji poświęconej przeciwciałom przeciwko SARS-CoV-2. Strona ta ogłasza teraz, że wprowadzili nowe "dopasowane pary przeciwciał", które działają lepiej w wyszukiwaniu wirusa. Para składa się z "przeciwciała wychwytującego" i "przeciwciała wykrywającego".

I twierdzą, że te pary są bardziej dokładne w wykrywaniu nowego koronawirusa: że "mają wysoką specyficzność bez reaktywności krzyżowej z MERS-CoV, [lub ze zwykłymi ludzkimi koronawirusami] 229E, NL63, HKU1, [i] OC43".

Jedynym sposobem, w jaki mogę to zinterpretować, jest to, że wiedzą, iż przeciwciała, które od miesięcy sprzedają jako specyficzne dla nowego koronawirusa, wiążą się z innymi rzeczami, takimi jak zwykłe ludzkie koronawirusy.

W jaki sposób przeciwciała są wykorzystywane w testach na obecność nowego koronawirusa?

Jeden z głównych rodzajów testów na wirusa zawiera przeciwciała, które są rzekomo specyficzne dla nowego koronawirusa. Ich działanie polega na tym, że jeśli wirus jest obecny w próbce krwi, przeciwciała wiążą się z nim i w rezultacie test daje wynik pozytywny.

Drugi rodzaj testu zawiera sekwencje białek nowego koronawirusa; jeśli przeciwciała wirusa są obecne w próbce krwi, wiążą się z sekwencjami białek i dają wynik pozytywny.

Producenci powinni przeprowadzać kontrole dokładności swoich zestawów testowych przed wprowadzeniem ich na rynek. Kontrole te w dużej mierze polegają na oszacowaniu wskaźników fałszywych pozytywów i fałszywych negatywów (ten ostatni jest wynikiem negatywnym, gdy przeciwciało lub białko będące przedmiotem zainteresowania jest zawarte w próbce testowanej przez zestaw).

Jednakże, firmy przeprowadzają tę pobieżną kontrolę dokładności tylko na bardzo niewielu próbkach niewielkiej liczby wirusów - a rzadko na bakteriach lub jakichkolwiek innych milionach substancji biologicznych, które mogą być obecne we krwi.

Pomimo tej bardzo niedostatecznej walidacji i silnej zachęty dla firm, aby ich produkty wyglądały dobrze, jak udokumentował w maju zeszłego roku David Crowe, producenci często odnotowują znaczny odsetek fałszywych wyników pozytywnych. Fałszywie pozytywne wyniki dotyczą wszystkiego, od wirusa Zachodniego Nilu po różne rodzaje ludzkich koronawirusów.

Zazwyczaj firmy i rządy traktują to jako nieistotne. Czasami jednak, zestawy testowe są tak złe, że zostają wycofane z rynku.

Na przykład, zestaw do badania przeciwciał sprzedawany przez firmę o nazwie Chembio Diagnostics został wprowadzony na rynek 31 marca 2020 roku. Prawie natychmiast otrzymał Awaryjne Pozwolenie na Użycie (Emergency Use Authorization - EUA) od amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA). EUA pozwala firmom na pośpieszne wprowadzanie produktów na rynek przy bardzo minimalnym nadzorze. Brazylia i Unia Europejska również wydały zgodę na sprzedaż testu Chembio w swoich jurysdykcjach odpowiednio w kwietniu i maju 2020 roku.

Następnie w czerwcu 2020 roku FDA wycofała go z rynku. Agencja stwierdziła, że "ten test generuje wyższy niż oczekiwano odsetek fałszywych wyników". (Zauważ, że górna tabela na stronie 13 ulotki produktu dla tego "wycofanego" testu Chembio wskazuje, że reaguje krzyżowo z ludzkim koronawirusem 229E).

Jednak w listopadzie 2020 roku test na obecność przeciwciał Chembio został ponownie dopuszczony do użytku w Brazylii. A 14 stycznia 2021 roku, test został zatwierdzony w Unii Europejskiej, Wielkiej Brytanii i Irlandii.

Czy jest identyczny jak reszta, która była tak niedoskonała, że została wycofana z rynku w czerwcu zeszłego roku? Trudno powiedzieć. Nie ma żadnej wkładki do produktu, którą mógłbym znaleźć. W rzeczywistości jest bardzo mało informacji o nim na stronie internetowej testu; musisz poprosić o informacje. Złożyłam wniosek 23 stycznia i jeszcze nie otrzymałam odpowiedzi.

Dwóch szefów oddziału FDA, który zatwierdza urządzenia testujące, napisało 18 lutego 2021 r. artykuł w New England Journal of Medicine. W nim, para przyznała, że FDA's EUAs pozwoliły na zbyt luźne zatwierdzenia dla testów serologicznych.

Wskazali, że FDA zaostrzyła swoje kryteria zatwierdzania tych testów. Wskazują również na wysiłki innych agencji rządowych w celu oceny testów serologicznych. Ale ta para nie wspomina ani słowem o potrzebie przejścia do obiektywnej, dokładnej walidacji testów. Milczą również na temat faktu, że EUA są nadal wydawane.

(Zauważ również, że listy FDA i Health Canada dotyczące 65 testów serologicznych zatwierdzonych do tej pory w USA i 19 zatwierdzonych do tej pory w Kanadzie nadal podają czułość [prawidłowa identyfikacja próbek pozytywnych] testów poprzez "pozytywny procent zgodności" i specyficzność [prawidłowa identyfikacja próbek negatywnych] poprzez "negatywny procent zgodności". Są to względne miary dokładności - to znaczy, w porównaniu z innymi testami - a nie obiektywna/absolutna dokładność, i dlatego są one słabymi obrazami dokładności).

Jedną z wielu ważnych postaci w kompleksie biomedycznym Covid, które napędzają pompę rurociągu przeciwciał, jest Ian Lipkin. Jest on dyrektorem Centrum Infekcji i Odporności na Uniwersytecie Columbia w Nowym Jorku. Lipkin jest zaangażowany na wysokich szczeblach w wielu światowych organizacjach, w tym w Światowej Organizacji Zdrowia oraz Fundacji Billa i Melindy Gatesów, a także w firmach farmaceutycznych. (I jest cytowany w "fact-check" artykułu z lipca 2020 roku, którego jestem współautorem z Patrickiem Corbettem, zatytułowanego "Nikt nie umarł od koronawirusa". Lipkin stwierdza, między innymi, w kawałku fact-check, że "Teoretyków spiskowych nie przekonują dane.")

Lipkin jest współautorem pracy z 12 lutego 2021 r., w której on i jego zespół twierdzą, że zidentyfikowali, przy użyciu nowej, wynalezionej przez siebie technologii "mikromacierzy peptydowych", 29 sekwencji aminokwasów unikalnych dla nowego koronawirusa. Twierdzą, że można stworzyć przeciwciała specyficzne dla tych sekwencji - i że te z kolei mogą być wykorzystane "do ułatwienia diagnostyki, epidemiologii i szczepionki" dla Covid. (Jedyny konflikt, jaki Lipkin i niektórzy z jego współautorów ujawniają w akapicie "konkurencyjne interesy" na końcu artykułu, to fakt, że wynaleźli oni technologię peptydowych mikromacierzy opisaną w artykule).

Czy przeciwciała stosowane w leczeniu Covida radzą sobie lepiej?

Przeciwciała są również wprowadzane na rynek w celu leczenia Covid. Niektóre są sprzedawane pojedynczo (znane jako "monoterapia"), a inne w parach. Uważa się, że nadają one "bierną odporność".

Wśród najczęściej zgłaszanych zestawów przeciwciał do leczenia Covid są przeciwciała monoklonalne Regeneron casirivimab i imdevimab. Para ta została podobno użyta w październiku 2020 r. w leczeniu ówczesnego prezydenta USA Donalda Trumpa. Kombinacja ta uzyskała następnie EUA od FDA w dniu 21 listopada 2020 r. Jest również rozważany do zatwierdzenia przez Health Canada.

Chciałabym się skupić na nieco mniej znanym przeciwciało monoklonalnym o nazwie bamlanivumab. Jest ono stosowane zarówno pojedynczo, jak i jako jedna połowa pary w leczeniu objawowych pacjentów z Covid we wczesnym okresie infekcji. Przeciwciało zostało odkryte i rozpoczęto badania kliniczne nad nim przez amerykański Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych (kierowany przez Anthony'ego Fauci) oraz firmę AbCellera Diagnostics z siedzibą w Vancouver w Kolumbii Brytyjskiej. Przeciwciało jest produkowane i sprzedawane przez firmę Eli Lilly. Kosztuje ono ponad 1200 dolarów za fiolkę.

AbCellera opracowuje znaczącą linię innych przeciwciał. Jej możliwości w tym zakresie były rozwijane przez ostatnie ponad dwa lata w ramach programu Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) - Pandemic Prevention Platform.

(AbCellera otrzymała również setki milionów dolarów od rządu kanadyjskiego, w tym na budowę fabryki produkującej przeciwciała. Peter Thiel, który był współzałożycielem PayPala i Palantiru, jest członkiem zarządu. Podobnie jak John Montalbano, który jest również w zarządzie Canada Pension Plan Investment Board i do 2015 roku był dyrektorem generalnym RBC [Royal Bank of Canada] Global Asset Management. To i znaczący pozytywny oddźwięk w mediach pomogły popchnąć firmę do największej jak dotąd kanadyjskiej pierwszej oferty publicznej firmy biotechnologicznej, 11 grudnia 2020 r.)

Bamlanivumab otrzymał EUA od FDA w dniu 9 listopada 2020 roku, w leczeniu łagodnego do umiarkowanego Covid. A Health Canada dał monoterapii tymczasowe zezwolenie 17 listopada. Jak na razie w praktyce klinicznej w Kanadzie nie zyskał on zbyt dużej popularności, być może z powodu niezbyt dobrych wyników badań klinicznych (patrz poniżej).

Ale to nie zniechęciło kanadyjskich i amerykańskich rządów federalnych, które łącznie zakupiły blisko pół miliona fiolek. Na przykład, ostatnio, 26 lutego, rząd USA kupił 100 000 fiolek.

Jedynym badaniem dotyczącym bamlanivimabu, które zostało upublicznione przed zatwierdzeniem przez FDA 9 listopada, było badanie opublikowane 1 października 2020 r. na stronie internetowej czasopisma online-only bioRχiv. [W artykułach z 3 lutego 2021 r. i 11 lutego 2021 r. - odpowiednio na temat nowych wariantów i powiązanych z nimi prac modelujących - zwróciłem uwagę, że czasopismo to i jego siostrzana publikacja medRχiv zawierają wyłącznie artykuły niepoddane recenzji i zostały stworzone przez organizację kierowaną przez Marka Zuckerberga i jego żonę].

W badaniu wykorzystano małpy rezus i podano bardzo szczegółowe informacje na temat tego, jak odkryto przeciwciało i sprawdzono jego specyficzność wobec nowego koronawirusa. Badacze doszli do wniosku, że przeciwciało - wówczas znane jako LY-CovV555 - ma "silną aktywność neutralizującą" wobec SARS-CoV-2.

14 stycznia wysłałem e-mail do głównego autora tej pracy, Bryana Jonesa. Jest on pracownikiem naukowym w Programie Badań Biotechnologicznych firmy Lilly. Zapytałem Jonesa, gdzie w ich pracy jest dowód na to, że przeciwciało jest specyficzne dla SARS-CoV-2 (i dlatego nie wiąże się z czymś innym zamiast, lub dodatkowo, z nowym koronawirusem).

Odpowiedział natychmiast, jak następuje [pogrubienie dodane przeze mnie dla podkreślenia]: "Podczas gdy ustaliliśmy, że LY-CoV555 jest specyficzny dla SARS-CoV-2 (i nie wiąże się z białkiem kolca SARS-CoV), nie jest to wymienione lub wyszczególnione na żadnej z rycin lub tabel [w pracy]".

Jones wskazał mi kilka części pracy i materiałów uzupełniających opublikowanych wraz z nią, które według niego pokazują, poprzez pośrednią ekstrapolację, że przeciwciało jest specyficzne dla nowego koronawirusa.

To nie jest do końca przekonujące.

Po czym 22 grudnia badanie w New England Journal of Medicine dało kciuk w dół przydatności bamlanivimabu u osób hospitalizowanych po otrzymaniu diagnozy Covid. W artykule zauważono, że pod koniec października badanie zostało przerwane, ponieważ przeciwciało nie pomogło pacjentom bardziej niż placebo.

To jednak nie zniechęciło firmy Lilly. 21 stycznia 2021 r. firma wydała komunikat prasowy o badaniu bamlanivumabu u mieszkańców i personelu domów opieki. Twierdzili, że ich badania wykazały, iż przeciwciało "znacząco zmniejszyło ryzyko zachorowania na objawową postać COVID-19".

Jednak nie poparli tego zbyt wieloma informacjami. Badanie nie zostało opublikowane w czasopiśmie ani zaprezentowane na spotkaniu naukowym/medycznym. I nie ma żadnych informacji na temat tego, kiedy to nastąpi.

Mimo to tego samego ranka zostało to ogłoszone przez Lilly, i w głównych mediach pojawiły się entuzjastyczne artykuły stwierdzające, że badanie wykazało, iż bamlanivumab wydaje się znacząco zmniejszać objawy Covid u osób starszych.

Na przykład, artykuł Bloomberga został opublikowany o 8 rano 21 stycznia z nagłówkiem "Przeciwciało Eli Lilly zmniejsza ryzyko Covid-19 do 80% w badaniu przeprowadzonym w domu opieki". Artykuł ten został opublikowany w wielu innych mediach, takich jak Globe & Mail.

Artykuł cytował dyrektora naukowego firmy Lilly, Daniela Skovronsky'ego, który powiedział: "To jest pilna sytuacja. Jeśli w domach opieki wybuchnie epidemia, a ludzie nie otrzymali jeszcze szczepionki, to może to być potencjalny sposób na ich ochronę, zanim ją otrzymają."

Z kolei 21 stycznia w New York Timesie starsza dziennikarka naukowa Gina Kolata cytuje eksperta ds. szczepionek w Boston Children's Hospital, Ofera Levy'ego, który nie był jednym z naukowców biorących udział w badaniu, mówiąc: "Widzę tu same pozytywy. To jest wygrana."

Kolata poinformowała również, że Lilly planuje zwrócić się do FDA o EUA dla bamlanivimabu w celu zapobiegania Covid u słabych osób starszych, skupiając się na osobach przebywających w domach opieki i domach opieki długoterminowej.

Równolegle firma Lilly przestawia się na stosowanie bamlanivumabu w połączeniu z innym przeciwciałem monoklonalnym o nazwie etesevimab. Badanie dotyczące tego połączenia u osób z łagodną lub umiarkowaną postacią Covid zostało opublikowane 21 stycznia 2021 roku. Wyniki wskazują, że nie zmniejsza ona objawów, a jedynie obniża wiremię u ludzi.

To również nie zniechęciło firmy Lilly, która przedstawia to w mediach jako bardzo pozytywny wynik. I tak samo robi FDA: 9 lutego agencja wydała EUA dla kombinacji dwóch przeciwciał w leczeniu łagodnego lub umiarkowanego COVID.

16 lutego nastąpił kolejny zwrot akcji: opublikowana tego dnia w bioRχiv praca wykazała, że bamlanivumab nie neutralizuje południowoafrykańskiego i brazylijskiego wariantu nowego koronawirusa.

Zostawię ostatnie słowa Scottowi Adamsowi

Twórca kreskówki Dilbert, Scott Adams, na stronie 13 swojej książki Loserthink zauważa:

"Jedną rzeczą, którą mogę powiedzieć z całkowitą pewnością, jest to, że nie jest dobrym pomysłem ufać większości ekspertów w jakiejkolwiek dziedzinie, w którą zaangażowane są zarówno złożoność, jak i duże sumy pieniędzy."

To doskonale opisuje sytuację z przeciwciałami dla nowego koronawirusa.

Kupuj uważnie, podążaj za pieniędzmi i bądź na bieżąco.

Rosemary Frei

Rosemary Frei, uzyskała tytułu magistra biologii molekularnej na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Calgary, jest niezależnym pisarzem medycznym i dziennikarzem.

źródło:

https://www.rosemaryfrei.ca/the-antibody-deception/