Klinicznie i patologicznie nie ma różnicy między grypą a Covid19

Nowe badanie opublikowane przez patologów McMullenet et al: klinicznie i patologicznie nie ma różnicy między grypą a Covid19

Tłumaczenie streszczenia i dyskusji ze wspomnianej pracy:

"A series of COVID-19 autopsies with clinical and pathologic comparisons to both seasonal and pandemic influenza"

Seria autopsji COVID-19 z klinicznymi i patologicznymi porównaniami do grypy sezonowej i pandemicznej

Streszczenie:

Autopsje pacjentów, którzy zmarli z powodu COVID-19 były kluczowe w określeniu wzorców szkód związanych z zakażeniem SARS-CoV-2. Pomimo ich przydatności, kompleksowe badania autopsyjne są nieco niewystarczające w stosunku do globalnego obciążenia chorobą, a bardzo niewiele kompleksowych badań kontekstualizuje wyniki do innych śmiertelnych infekcji wirusowych. Opracowaliśmy nowy protokół autopsji w celu przeprowadzenia badań pośmiertnych u ofiar COVID-19 i opisujemy tutaj szczegółowe informacje kliniczne, wyniki ogólne i cechy histologiczne zaobserwowane w pierwszych 16 kompletnych autopsjach COVID-19. Dokonaliśmy również krytycznej oceny roli badań pomocniczych stosowanych w celu ustalenia rozpoznania COVID-19 podczas autopsji, w tym immunohistochemii (IHC), hybrydyzacji in situ (ISH) i mikroskopii elektronowej (EM). IHC i ISH ukierunkowane na SARS-CoV-2 były porównywalne pod względem lokalizacji i liczby zakażonych komórek w tkance płucnej; jednakże, niespecyficzne barwienie bakterii było widoczne sporadycznie w przypadku IHC. EM nie ujawniła się w tkankach pobranych na ślepo. Następnie porównaliśmy cechy kliniczne i histologiczne obecne w tej serii z sześcioma archiwalnymi przypadkami śmiertelnej grypy sezonowej i sześcioma archiwalnymi przypadkami grypy pandemicznej z czwartej fali "hiszpańskiej grypy" w zimie 1920 roku. Oprócz rutynowych badań histologicznych, nacieki zapalne w płucach ofiar COVID-19 i grypy sezonowej zostały porównane przy użyciu ilościowego IHC. Nasze wyniki wskazują, że kliniczne i histologiczne cechy COVID-19 są podobne do tych obserwowanych w śmiertelnych przypadkach grypy, a histologicznie obie choroby mają tendencję do nakładania się. Nie stwierdzono istotnych różnic w składzie nacieku zapalnego w COVID-19 i grypie w miejscach ostrego uszkodzenia płuc w czasie autopsji. Nasze badania podkreślają stosunkowo niespecyficzne cechy kliniczne i zmiany patologiczne wspólne dla ciężkich przypadków COVID-19 i grypy, jednocześnie dostarczając ważnych zastrzeżeń do pomocniczych metod wykrywania wirusów.

Dyskusja

W naszej serii przypadków porównawczych stwierdziliśmy, że większość cech histologicznych opisanych dla COVID-19 występowała również w przypadkach grypy sezonowej i pandemicznej. Ponadto, w naszym badaniu istniał duży stopień klinicznego pokrywania się między COVID-19 i pacjentami z grypą, w szczególności konieczność wentylacji mechanicznej w znacznej podgrupie obu grup i obecność superinfekcji bakteryjnych. Te wspólne cechy mogą oczywiście przesłonić bardziej subtelne zmiany specyficzne dla choroby, ale ważnym wnioskiem z naszych danych jest to, że te niespecyficzne powikłania występują z podobną częstością zarówno w ciężkiej postaci COVID-19, jak i grypy, wskazując przynajmniej na pewną stereotypową progresję kliniczną w ciężkich przypadkach obu chorób. Jedną z istotnych różnic klinicznych między grupami był średni wiek, przy czym średni pacjent COVID-19 miał 65 lat w porównaniu z 46 latami w przypadku grypy sezonowej i 34 latami w przypadku grypy pandemicznej.

Jeśli chodzi o cechy histologiczne, przypadki grypy wykazywały tendencję do częstszego występowania zmian krwotocznych niż COVID-19, ale była to raczej tendencja niż statystycznie istotna różnica w naszym zbiorze danych. Chociaż zakrzepica została opisana jako nieco wyjątkowa cecha infekcji COVID-19 w porównaniu z innymi infekcjami, zakrzepy nie były szczególnie specyficzne dla pacjentów z COVID-19 w naszym badaniu, ponieważ podwyższone D-dimery zostały znalezione w większości badanych zarówno pacjentów z COVID-19, jak i z grypą sezonową. Jak wspomniano powyżej, wcześniejsze doniesienie wykazało, że przypadki COVID-19 wykazują znacznie wyższy stopień mikrozakrzepów bogatych w CD61 w naczyniach płucnych w porównaniu z grypą [36]. W tym samym badaniu wykazano również, że mikrozakrzepy występują w całym spektrum zarówno infekcyjnych, jak i nieinfekcyjnych przyczyn DAD (diffuse alveolar damage - rozproszone uszkodzenie pęcherzyków płucnych), a w badaniu tym występowało kilka innych stanów chorobowych, które powodowały więcej mikrozakrzepów niż COVID-19. Mikrozakrzepy i zakrzepica ogólnie są uznanymi elementami zarówno ciężkich infekcji wirusowych, jak i DAD [30, 36], a ponieważ przypadki autopsji naturalnie odzwierciedlają cięższe przypadki infekcji, możliwe jest, że takie badania naturalnie wzbogacają pacjentów z ciężkimi powikłaniami zakrzepowymi. Ogólnie rzecz biorąc, zmiany koagulopatyczne obserwowane w autopsjach COVID-19 wydają się nie być całkowicie specyficzne dla tej choroby w porównaniu z innymi ciężkimi chorobami zakaźnymi [37, 38].

Podczas gdy różnice w nacieku immunologicznym (tj. średni stosunek CD8:CD4) obecnym w płucach pacjentów z COVID-19 nie różniły się znacząco od przypadków grypy w naszym badaniu, istniała tendencja do wyższych stosunków CD4:CD8 w COVID-19, co zostało szczegółowo opisane wcześniej [39]. Ograniczona liczba przypadków ocenianych tą metodą wraz z niemożnością kontrolowania zmienności między pacjentami mogą być czynnikami zakłócającymi tego rodzaju analizę. Ogólnie rzecz biorąc, skład nacieku zapalnego zasługuje na dalsze badania przy użyciu bardziej czułych i specyficznych metod w bardziej kontrolowanych warunkach, takich jak te przeprowadzone wcześniej dla grypy [34]. Biorąc pod uwagę, że główną funkcją komórek T CD4 jest produkcja cytokin i regulacja immunologiczna [40], ich wyraźne wzbogacenie w COVID-19 w stosunku do infekcji grypą może być związane z istotnymi różnicami patofizjologicznymi między tymi dwoma infekcjami i powinno być dalej badane. W obecnej sytuacji nasze dane dotyczące nacieku immunologicznego pokazują jedynie, że typowanie komórek T lub innych leukocytów prawdopodobnie nie zapewni użyteczności diagnostycznej w warunkach autopsji.

Nasze kompleksowe podejście opierało się na wkładzie ekspertów diagnostów z wielu różnych podspecjalności patologii dla wszystkich układów narządów ocenianych w naszej kohorcie COVID-19, co dodaje wiarygodności zarówno pozytywnym, jak i negatywnym wynikom we wszystkich ocenianych układach narządów. Zarówno nasze populacje pacjentów z COVID-19, jak i z grypą sezonową były w przeważającej mierze afroamerykańskie i według naszej wiedzy żadne badania porównujące dane patologiczne i laboratoryjne COVID-19 i grypy nie zostały przeprowadzone w populacjach w przeważającej mierze afroamerykańskich. Ponadto, wcześniejsze badania autopsyjne afroamerykańskich pacjentów z COVID-19 miały ograniczony charakter [8], pomimo Afroamerykanów ponoszących nieproporcjonalnie duży ciężar zachorowań w pandemii [41]. W oparciu o nasze dane, zmiany patologiczne u Afroamerykanów wydają się być mniej więcej identyczne z tymi obserwowanymi u innych ras, bez specyficznych zmian histomorfologicznych widocznych w naszej serii. Nieproporcjonalne obciążenie śmiertelnością obserwowane we wcześniejszym badaniu może być zatem wieloczynnikowe [41], lub przynajmniej wynika z czynników, które nie są widoczne w rutynowej analizie histopatologicznej. Wreszcie, włączenie kilku przypadków grypy pandemicznej do analizy histologicznej z czwartej fali grypy hiszpańskiej jest również nowością i dodaje ważne porównanie, biorąc pod uwagę pandemiczny charakter zarówno COVID-19, jak i grypy hiszpańskiej. Podczas gdy wyniki autopsji w przypadku grypy i grypy hiszpanki były już wcześniej porównywane z COVID-19 [42], według naszej wiedzy, nasza praca jest pierwszą, która uwzględnia wyniki histologiczne z grypy pandemicznej, zamiast polegać na wynikach raportowanych w historycznych dokumentach autopsyjnych. Wreszcie, nasza wszechstronna analiza została połączona z krytyczną oceną trzech pomocniczych metod wykrywania wirusa SARS-CoV-2. Chociaż nasze dane wykazują, że techniki pomocnicze są w stanie zidentyfikować komórki zakażone wirusem i mogą być przydatne w ustaleniu rozpoznania zakażenia COVID-19 (podobnie jak we wcześniejszych raportach [32, 43]), istnieją wyraźne pułapki tych metod, które nie zostały podkreślone w poprzednich badaniach. Większość barwień IHC i ISH ukierunkowanych na wirusy wystąpiła w obszarach o stosunkowo minimalnych zmianach patologicznych, a zatem celowanie wyłącznie w obszary aktywnego uszkodzenia płuc może przeoczyć komórki zakażone wirusem. Ponadto, w przypadkach nakładających się infekcji bakteryjnych (które były obecne u większości pacjentów zarówno z COVID-19 jak i z grypą), może występować reaktywność krzyżowa z niektórymi gatunkami bakterii przy użyciu niektórych odczynników IHC, potencjalnie prowadząc do fałszywie dodatnich wyników przy użyciu samego IHC. ISH może być użytecznym mechanizmem rozwiązywania dylematów diagnostycznych, ale metoda ta wymaga specjalistycznej wiedzy laboratoryjnej i specjalnych odczynników, które mogą nie być tak szeroko dostępne jak te stosowane w IHC. Specjalne barwniki, takie jak barwienie metodą Grama i błękit pruski, były z łatwością stosowane w naszym badaniu w celu odróżnienia niespecyficznego barwienia od prawdziwego barwienia widocznego przy IHC. My, podobnie jak inni [35], stanowczo przestrzegamy przed używaniem EM do wykrywania wirusów, zarówno przez ślepe jak i ukierunkowane pobieranie próbek utrwalonej tkanki, ze względu na obfitość czynników naśladujących. Ogólnie rzecz biorąc, uważamy, na podstawie naszego wstępnego doświadczenia z tymi metodami pomocniczymi, że korelacja pomiędzy badaniami klinicznymi uzyskanymi przed śmiercią (zwłaszcza nosowo-gardłowym PCR i/lub serologicznymi testami przeciwciał) w połączeniu z wynikami histologicznymi może być wystarczająca do ustalenia diagnozy w większości przypadków, nawet przy braku tych metod pomocniczych. W przypadkach, w których pozostaje wysoki wskaźnik podejrzenia dla COVID-19, ale te pomocnicze metody i badania przedśmiertne pozostają negatywne, inne metody nie oceniane w naszym badaniu, takie jak ilościowa PCR, mogą być również analizowane [43].

Nasza łączna praca wzbogaca rosnący zasób wiedzy na temat zmian patologicznych związanych z COVID-19 i odpowiednio kontekstualizuje patologiczne odkrycia obecne w zakażeniu COVID-19 z tymi obserwowanymi w śmiertelnych zakażeniach grypą (zarówno odmianą sezonową, jak i pandemiczną). Wyniki pokazują, że większość obserwowanych zmian patologicznych nie jest specyficzna dla COVID-19, a zatem są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, że wyniki patologiczne zarówno w COVID-19, jak i grypie są podobne i oba są ogólnie nieodróżnialne histomorfologicznie od innych przyczyn DAD [44-46]. Ostrzegamy, że nasze wyniki nie powinny być interpretowane jako sugerujące, że grypa i COVID-19 są równoważne pod względem ciężkości klinicznej lub że nie mają krytycznych różnic patofizjologicznych. Pełna ocena patofizjologii tych dwóch różnych chorób wykraczała poza zakres naszego badania, które ograniczało się do porównania zarówno cech klinicznych, jak i histologicznych obserwowanych w przypadkach autopsyjnych. Nasze badanie stwierdza jedynie, że zmiany patologiczne i oceniane wartości laboratoryjne w czasie autopsji wydają się być bardzo podobne w śmiertelnych przypadkach ciężkiej postaci COVID-19 i grypy. Opisane ustalenia są ogólnie zgodne z tymi opublikowanymi niezależnie zarówno dla COVID-19 jak i grypy. Dlatego uważamy, że wyniki mogą reprezentować wspólną odpowiedź na ciężkie uszkodzenie płuc wywołane wirusem i ogólnie odzwierciedlają stereotypowy postęp kliniczny i patologiczny obserwowany w ciężkich infekcjach wirusowych.

źródło:

https://doi.org/10.1002/cjp2.220

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/cjp2.220