Kiedy Covid jest Covidem?

Kiedy Covid jest Covidem?

11 września 2020
Elizabeth Spencer, Tom Jefferson, Jon Brassey, Carl Heneghan

Bezustannie podążamy za zestawieniami przypadków Covid-19. Ale jedno pytanie nie zniknie (nie będzie nam dawać spokoju): kiedy Covid-19 jest rzeczywiście Covidem-19?

Pierwotnie Covid-19 został rozpoznany jako poważna choroba - powodująca nietypowe zapalenie płuc, któremu towarzyszą gorączka, kaszel i czasami szereg innych symptomów. Objawy kliniczne 41 pacjentów zainfekowanych nowym koronawirusem 2019 w Wuhan, obejmowały zapalenie płuc z nieprawidłowymi wynikami badan tomografii komputerowej klatki piersiowej. Czynnik ten został zidentyfikowany jako SARS-CoV-2.

Testowanie testem RT-PCR zostało wdrożone globalnie żeby identyfikować sekwencje RNA uznane za unikalne dla SARS-CoV-2. Przypadki występujące na całym świecie są oparte na stwierdzaniu obecności lub braku małych sekwencji RNA w genomie SARS-CoV-2.

Niektóre choroby mogą być diagnozowane jedynie za pomocą testu; jednakże większość chorób jest określana na podstawie zespołu symptomów i oznak, oprócz wyników testu. Ostatnia analiza wykazała że pojedynczy symptom lub oznaka nie mogły dokładnie diagnozować COVID-19.

Najczęściej cytowany szybki przegląd wytycznych określił podejrzany przypadek jako pacjenta u którego występują dwa spośród następujących objawów klinicznych: gorączka, wyimaginowane objawy zapalenia płuc, prawidłowa albo zmniejszona liczba białych krwinek, albo zmniejszona liczba limfocytów w początkowych stadiach choroby.

Potwierdzony przypadek został określony jako pozytywny dla 2019-nCoV za pomocą testu rt-PCR (test w czasie rzeczywistym) na obecność kwasu nukleinowego w próbkach z dróg oddechowych lub próbkach krwi.
Agencje kontroli chorób i WHO wydały wytyczne do diagnozowania Covid-19. Wyszukaliśmy definicje przypadku* i skopiowaliśmy je do tabeli (Tabela 1. Definicje przypadku) żeby je porównać.

WHO
• Podejrzany przypadek posiada symptomy kliniczne choroby okładu oddechowego, być może wraz z innymi towarzyszącymi nietypowymi objawami klinicznymi.
• Prawdopodobny przypadek jest przypadkiem podejrzanym dla którego testy laboratoryjne nie są rozstrzygające lub nie są możliwe do wykonania.
• Potwierdzony przypadek to "Osoba z laboratoryjnie potwierdzona infekcja COVID-19, bez względu na kliniczne objawy i symptomy".
A zatem, pozytywny wynik testu laboratoryjnego - typ testu który nie został tutaj wyszczególniony - przebija wszystko inne. Nie byliśmy w stanie znaleźć wytycznych WHO w jaki sposób testy PCR powinny być interpretowane, w szczególności w odniesieniu do liczby cykli lub miana wirusa.

Unia Europejska
Według Europejskich Centrów ds. Zapobiegania i Kontroli Chorób (European Centres for Disease Control - ECDC) przypadek może być określony na podstawie symptomów klinicznych, albo radiologii lub poprzez "wykrycie kwasu nukleinowego SARS-CoV-2 w próbkach klinicznych".
• Możliwe przypadki, jeśli są diagnozowane na podstawie kryteriów klinicznych,
• Prawdopodobne przypadki jeśli są diagnozowane na podstawie kryteriów klinicznych i epidemiologicznych,
• Potwierdzone przypadki jeżeli "dana osoba spełnia kryteria laboratoryjne".

Zatem ponownie, pozytywny wynik testu laboratoryjnego jest ważniejszy niż diagnozy kliniczne, i znowu, nie jesteśmy w stanie znaleźć wytycznych w jaki sposób testy laboratoryjne powinny być stosowane i interpretowane, w szczególności w przypadku testu PCR w odniesieniu do liczby cykli lub miana wirusa.

USA
Amerykańskie Centra Kontroli i Prewencji Chorób (The US Centers for Disease Control) stwierdzają 
• Prawdopodobny przypadek spełnia kryteria kliniczne oraz ewidencji epidemiologicznej albo posiada domniemaną ewidencje - kliniczną lub epidemiologiczną, lub ma zapisany na akcie zgonu Covid-19 lub SARS-CoV-2 jako przyczynę lub główny czynnik zgonu.
• Potwierdzony przypadek "Odpowiada potwierdzonej ewidencji laboratoryjnej".
Nie otrzymano żądnej informacji w jaki sposób interpretować testy PCR w relacji do liczby cykli progów punktowych lub miana wirusa.
Ponownie, wygląda na to ze test PCR przebija diagnozy kliniczne.

Chiny
Definicje przypadku zmieniały się z biegiem czasu w Chinach, wpływając na nasze rozumienie przenoszenia wirusa (ta zmiana może również zachodzić w innych rejonach świata).
• Podejrzane przypadki objawów klinicznych obejmują gorączkę i/lub problemy z oddychaniem; wymienione już wyżej wyimaginowane objawy zapalenia płuc spowodowane nowym koronawirusem; prawidłową lub zmniejszoną liczbę białych krwinek, prawidłową lub zmniejszoną liczbę limfocytów w początkowych stadiach.
Najnowsza definicja przypadku która ustaliliśmy stwierdza:
• Potwierdzone przypadki mogą być wykryte poprzez RT-PCR, lub jeżeli sekwencja genomu jest wysoce zgodna, lub jeśli antyciała są wykryte poprzez badanie serologiczne.

Wielka Brytania
Wytyczne rządu brytyjskiego w sprawie diagnozy są oparte na symptomach klinicznych. Testowanie (nieokreślone) jest zalecane w przypadku osób które nie czują się wystarczająco dobrze żeby pozostawać w społeczności.
Nie ma żadnych wytycznych w jaki sposób interpretować taki test albo jakie działania powinny być podjęte w konsekwencji wyników testu.
A zatem nowe przypadki w Wielkiej Brytanii mogły być słusznie uważane za przypadki zdiagnozowane na podstawie objawów klinicznych.
Publiczna Służba Zdrowia w Anglii (Public Health England) opisuje cztery filary testowania, zawierające test wymazowy i dodatkowo badanie serologiczne dla określonych grup. Metodyka liczenia przypadków stwierdza co następuje: "Jeżeli dana osoba ma zarówno pozytywny jak i negatywny wynik testu, wtedy tylko pozytywny wynik testu będzie liczony. Jeżeli dana osoba ma pozytywny wynik testu zgodnie z pierwszym i drugim filarem, wtedy jedynie pierwszy pozytywny przypadek jest liczony".

Osoba bezobjawowa która ma pozytywny wynik testu mogłaby mieć dwa potwierdzające negatywne wyniki, ale wciąż byłaby liczona jako potwierdzony przypadek. W Walii dane są deduplikowane na 42-dniowe odcinki; jeżeli ktoś jest testowany podwójnie, w odstępie 43 dni, osoba ta będzie uwzględniona podwójnie podczas liczenia przypadków.

Rzad Wielkiej Brytanii zaktualizował wytyczne i zapewnił ostatnio o pozytywnych rezultatach w okresach niskiej zachorowalności. Według najnowszych wytycznych "pozytywne wyniki testu w granicy wykrywalności które pojawiają się wcześnie w cyklu infekcji są ważne jako że reprezentują osoby które mogą przenosić infekcje". Według tych wytycznych laboratoria są proszone żeby ustalić progi dla pozytywnego wyniku na granicy wykrywalności, opartej na będącej w użyciu próbce", bez ustalenia jaki powinien być ten próg. Jeżeli to konieczne, laboratorium powinno poprosić o ponowna próbkę; i znowu: ta rada została udzielona bez podania progu który wskazuje kiedy należy powtórzyć test.

Jaka jest definicja przypadku używana dla grup przypadków w Wielkiej Brytanii które zostały ostatnio zgłoszone?

Wnioskujemy że zgłoszony "przypadek" jest najprawdopodobniej po prostu pozytywnym wynikiem testu PCR. Nowe wytyczne są bez znaczenia, chyba że przewidują przejrzysty próg granicy wykrywalności. U wielu osób których test wykazał wynik pozytywny, może nie być żadnego zapisu odnośnie jakichkolwiek objawów klinicznych.

Wlochy
Włoski rzad definiuje prawdopodobny przypadek jako przypadek podejrzany w którym wyniki testu na SARS-CoV-2 są niejasne lub nieprzekonywujące - na podstawie określonych protokołów dotyczących testu PCR-SARS-CoV-2 - w wyznaczonych laboratoriach regionalnych lub wyniki te są pozytywne w przypadku wykonywania testu pan-coronavirus.

Potwierdzony przypadek jest przypadkiem SARS-CoV-2 potwierdzonym laboratoryjnie, testem wykonanym w referencyjnych wyznaczonych laboratoriach państwowych Narodowego Instytutu Zdrowia (ISS - Instituto Superiore di Sanita) lub w wyznaczonych regionalnych laboratoriach referencyjnych które spełniają kryteria Załącznika 3 wytycznych, niezależnie od klinicznych objawów lub oznak. Aneks 3 został zaktualizowany od 9 marca do 3 kwietnia.

Aneks 3 zawiera listę akredytowanych sub-regionalnych laboratoriów upoważnionych do przeprowadzania testów PCR dla SARS CoV-2. Upoważnienie wyspecjalizowanego laboratorium regionalnego jest oparte na zgodności pierwszych pięciu pozytywnych próbek oraz 10 negatywnych.

Kiedy Covid jest Covidem?

Inna zawiłością jest to że może zaistnieć różnica pomiędzy definicją przypadku klinicznego - opartą na osobie podlegającej opiece zdrowotnej - a definicją nadzoru wykorzystywaną do gromadzenia informacji na użytek zdrowia publicznego. Wiele więcej definicji przypadku mogłoby być publikowanych globalnie, ale te które już istnieją wystarczą żeby wprowadzić zamieszanie.

Definicja podejrzanych przypadków przypomina nam o tym czego moglibyśmy zazwyczaj oczekiwać wykonując diagnozę opartą na kryteriach klinicznych. Jednakże jest to odrzucane gdy mamy do czynienia z potwierdzoną diagnozą i zastępowane pojedynczym wynikiem testu PCR. Jednakże nie ma żadnych wytycznych dostarczających szczegółów na temat specyficznych sekwencji RNA wymaganych przy testowaniu, na temat progu wyniku testu oraz potrzeby wykonywania potwierdzających testów.

Obecnie jakakolwiek osoba spełniająca kryteria laboratoryjne jest uznawana za potwierdzony przypadek. A jednak, definicja przypadku powinna być zbiorem standardowych kryteriów klasyfikujących czy dana osoba ma określoną chorobę, zespól dolegliwości lub inne zaburzenia zdrowotne (Centra ds. Zapobiegania i Kontroli Chorób). 

Liczby pozytywnych wyników testu PCR powinny zawierać znormalizowany próg poziomu wykrywalności, i jako minimum, zapis obecności lub braku symptomów/objawów.

Jako choroba, definicja przypadku COVID-19 powinna wyznaczać zaburzenie które wytwarza specyficzny zespól objawów i oznak. W związku z tym definicja przypadków szpitalnych powinna obejmować wyniki tomografii komputerowej płuc oraz powiązane z nimi badania krwi.

Tylko wtedy gdy międzynarodowa norma zostanie uzgodniona będziemy mogli przeprowadzić porównania i odpowiedzieć na pytanie kiedy Covid jest Covidem?

Autorzy: 

Elizabeth Spencer jest badaczem Epidemiologii i Syntezy Dowodów w Centre for Evidence-Based Medicine. 

Tom Jefferson jest starszym korepetytorem i honorowym pracownikiem naukowym Centre for Evidence-Based Medicine na Uniwersytecie w Oksfordzie. 

Jon Brassey jest dyrektorem Trip Database Ltd, liderem w zakresie mobilizacji wiedzy w dziedzinie zdrowia publicznego w Walii (NHS) oraz redaktorem pomocniczym w BMJ Evidence-Based Medicine. 

Carl Heneghan jest profesorem medycyny opartej na dowodach naukowych, dyrektorem Centre for Evidence-Based Medicine i dyrektorem badań nad programem opieki zdrowotnej opartej na dowodach naukowych. 

Tłumaczenie: Beata Krysta

źródło: 
https://www.cebm.net/covid-19/when-is-covid-covid/

odnośniki:
https://www.cochrane.org/news/featured-review-can-symptoms-and-medical-examination-accurately-diagnose-covid-19-disease
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32029004/
https://docs.google.com/spreadsheets/d/1PEzYQhFQAuInde01HUvvueZgO9gUojUMoH-hz523FSw/edit#gid=0
https://docs.google.com/document/d/11QlCxf6WLVDpyeGi-Y5gN7YeP9zynac8f6IazSP_FfM/edit
https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/surveillance/case-definition
https://wwwn.cdc.gov/nndss/conditions/coronavirus-disease-2019-covid-19/case-definition/2020/
https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(20)30089-X/fulltext
https://www.chinadaily.com.cn/pdf/2020/1.Clinical.Protocols.for.the.Diagnosis.and.Treatment.of.COVID-19.V7.pdf
https://www.gov.uk/government/publications/wuhan-novel-coronavirus-initial-investigation-of-possible-cases/investigation-and-initial-clinical-management-of-possible-cases-of-wuhan-novel-coronavirus-wn-cov-infection
https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-testing-data-methodology/covid-19-testing-data-methodology-note
https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-testing-data-methodology/covid-19-testing-data-methodology-note
https://www.gov.uk/government/publications/sars-cov-2-rna-testing-assurance-of-positive-results-during-periods-of-low-prevalence
https://snlg.iss.it/wp-content/uploads/2020/03/CircolareMinSal_DefinizioneCasoCOVID19.pdf
https://www.trovanorme.salute.gov.it/norme/renderNormsanPdf?anno=2020&codLeg=73799&parte=1%20&serie=null
https://www.cdc.gov/csels/dsepd/ss1978/lesson1/section5.html