Bezpieczeństwo szczepień COVID-19 - powinniśmy ponownie przemyśleć politykę w tym zakresie

Bezpieczeństwo szczepień COVID-19 - powinniśmy ponownie przemyśleć politykę w tym zakresie

 Dr. Harald Walach , Dr. Rainer Klement, Wouter Aukema

Streszczenie:

Wprowadzenie: Szczepionki COVID-19 zostały poddane przyspieszonej ocenie bez wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa. Chcieliśmy porównać ryzyko i korzyści.

Metoda: Na podstawie dużego izraelskiego badania terenowego obliczyliśmy liczbę osób potrzebnych do zaszczepienia (NNTV), aby zapobiec jednemu zgonowi. Uzyskaliśmy dostęp do bazy danych Adverse Drug Reactions (ADR) Europejskiej Agencji Leków oraz holenderskiego Krajowego Rejestru (lareb.nl) w celu wyodrębnienia liczby przypadków zgłaszania ciężkich działań niepożądanych oraz liczby przypadków śmiertelnych działań niepożądanych.

Wynik: NNTV wynosi od 200-700, aby zapobiec jednemu przypadkowi COVID-19 w przypadku szczepionki mRNA wprowadzonej do obrotu przez firmę Pfizer, natomiast NNTV, aby zapobiec jednemu zgonowi, wynosi od 9000 do 50 000 (95% przedział ufności), przy czym 16 000 stanowi szacunek punktowy. Liczba przypadków, w których wystąpiły działania niepożądane wynosi 700 na 100 000 szczepień. Obecnie obserwujemy 16 poważnych działań niepożądanych na 100 000 szczepień, a liczba śmiertelnych działań niepożądanych wynosi 4,11/100 000 szczepień. Na trzy zgony, którym zapobiegły szczepienia, musimy zaakceptować jeden spowodowany szczepieniem.

Wnioski: Ten brak wyraźnych korzyści powinien skłonić rządy do ponownego przemyślenia polityki szczepień.

1. Wstęp

W trakcie pandemii SARS-CoV2 wprowadzono nowe ramy regulacyjne, które pozwoliły na przyspieszony przegląd danych i dopuszczenie do obrotu nowych szczepionek bez danych dotyczących bezpieczeństwa [1]. Wiele z nowych szczepionek wykorzystuje zupełnie nowe technologie, które nigdy wcześniej nie były stosowane u ludzi. Uzasadnieniem tego działania było stwierdzenie, że pandemia jest zagrożeniem tak powszechnym i niebezpiecznym, że uzasadnia podjęcie wyjątkowych środków. W odpowiednim czasie rozpoczęła się kampania szczepień przeciwko SARS-CoV2. Do chwili obecnej (18 czerwca 2021 r.) w UE podano około 304,5 miliona dawek szczepionek (https://qap.ecdc.europa.eu/public/extensions/COVID-19/vaccine-tracker.html#distribution-tab (dostęp: 18 czerwca 2021 r.)), głównie wektorowego produktu szczepionkowego opracowanego przez oksfordzką grupę ds. szczepień i wprowadzonego na rynek przez firmę AstraZeneca, Vaxzevria [2] (około 25% pokrycia w UE), produktu szczepionkowego RNA firmy BioNTec wprowadzonego na rynek przez firmę Pfizer, Comirnaty [3,4] (około 60%) oraz produktu szczepionkowego mRNA opracowanego przez firmę Moderna [5] (około 10%). Pozostałe stanowią jedynie około 5% wszystkich szczepień. Ponieważ szczepionki te nigdy nie były badane pod kątem bezpieczeństwa w prospektywnych badaniach w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, uznaliśmy za celowe określenie skuteczności szczepionek i porównanie ich z kosztami związanymi z działaniami niepożądanymi.

2. Metody

Wykorzystaliśmy duże izraelskie badanie terenowe [6], które objęło około miliona osób, oraz dane w nim zawarte do obliczenia liczby potrzebnych do zaszczepienia (NNTV), aby zapobiec jednemu przypadkowi zakażenia SARS-CoV2 i jednemu zgonowi spowodowanemu przez COVID-19. Dodatkowo, do oceny NNTV wykorzystaliśmy najbardziej znaczące dane z badań regulacyjnych fazy 3 [4,5,7]. NNTV to odwrotność bezwzględnej różnicy ryzyka między ryzykiem w grupie leczonej i w grupie kontrolnej, wyrażona w liczbach dziesiętnych. Podam sztuczny przykład: Bezwzględna różnica ryzyka między ryzykiem 0,8 w grupie kontrolnej a ryzykiem 0,3 w grupie leczonej spowodowałaby bezwzględną różnicę ryzyka 0,5; zatem liczba potrzebna do leczenia lub NNTV wyniosłaby 1/0,5 = 2. Jest to skuteczność kliniczna szczepionki.

Sprawdziliśmy bazę danych Adverse Drug Reaction (ADR) Europejskiej Agencji Leków (EMA: http://www.adrreports.eu/en/search_subst.html#, dostęp 28 maja 2021; szczepionki COVID-19 są dostępne pod "C" w indeksie). Analizując liczbę pojedynczych przypadków z działaniami niepożądanymi zgłoszonych dla trzech najczęściej stosowanych szczepionek (Comirnaty firmy BioNTech/Pfizer, produkt do szczepień wektorowych Vaxzevria sprzedawany przez AstraZeneca oraz szczepionka mRNA firmy Moderna) w poszczególnych krajach, odkryliśmy, że zgłaszanie działań niepożądanych różni się 47-krotnie (ryc. 1). Podczas gdy średnia europejska wynosi 127 zgłoszeń indywidualnych przypadków niepożądanych (ICSR) na 100 000 szczepień, władze holenderskie zarejestrowały 701 zgłoszeń na 100 000 szczepień, podczas gdy Polska zarejestrowała tylko 15 zgłoszeń na 100 000 szczepień. Zakładając, że ta różnica nie wynika z różnej podatności na działania niepożądane poszczepienne w poszczególnych krajach, ale z różnych krajowych standardów sprawozdawczości, postanowiliśmy wykorzystać dane holenderskiego rejestru krajowego (https://www.lareb.nl/coronameldingen; dostęp: 29 maja 2021) do określenia liczby ciężkich i śmiertelnych działań niepożądanych na 100 000 szczepień. Porównujemy te wielkości do NNTV, liczby pozwalającej zapobiec jednemu przypadkowi klinicznemu i jednemu zgonowi spowodowanemu przez COVID-19.

Rycina 1. Zgłoszenia pojedynczych przypadków bezpieczeństwa w związku ze szczepionkami COVID 19 w Europie. 

3. Wyniki

Cunningham jako pierwszy zwrócił uwagę na wysoki wskaźnik NNTV w nierecenzowanym komentarzu: Około 256 osób trzeba było zaszczepić szczepionką Pfizer, aby zapobiec jednemu przypadkowi [8]. Ostatnie duże badanie terenowe w Izraelu z udziałem ponad miliona uczestników [6], w którym zastosowano Comirnaty, produkt szczepionkowy mRNA wprowadzony na rynek przez firmę Pfizer, pozwoliło nam dokładniej obliczyć tę liczbę. W tabeli 1 przedstawiono dane z tego badania opartego na dopasowanych parach, wykorzystującego metodę dopasowania proporcjonalnego (propensity score matching) z dużą liczbą zmiennych wyjściowych, w którym zarówno osoby zaszczepione, jak i niezaszczepione pozostawały w grupie ryzyka na początku określonego okresu [6]. Wykorzystaliśmy głównie dane szacunkowe z tabeli 1, ponieważ są one prawdopodobnie bliższe rzeczywistemu życiu i pochodzą z największego dotychczas badania terenowego. W Tabeli 2 podajemy jednak również dane z badań fazy 3 przeprowadzonych w celu uzyskania zgody regulatora i wykorzystaliśmy je do analizy wrażliwości.

Tabela 1. Różnice w ryzyku i liczba osób potrzebnych do zaszczepienia (NNTV), aby zapobiec jednemu zakażeniu, jednemu przypadkowi choroby objawowej i jednemu zgonowi wywołanemu przez COVID-19. Dane z Dagan i wsp. [6], N = 596 618 w każdej grupie.

Tabela 2. Liczba osób potrzebnych do zaszczepienia (NNTV) obliczona na podstawie wyników badań klinicznych 3 fazy nad szczepionkami mRNA przeciwko SARS-CoV2 firm Moderna, BioNTech/Pfizer i Sputnik (nie uwzględniono tu szczepionki wektorowej firmy Astra-Zeneca, ponieważ badanie [9] było kontrolowane aktywnością(szczepionka porównawcza), a nie placebo).

Należy zauważyć, że w izraelskim badaniu terenowym skumulowana częstość występowania zakażenia, widoczna w grupie kontrolnej po siedmiu dniach, była niska (szacunek Kaplana-Meiera <0,5%; ryc. 2 w pracy Dagana i wsp. [6]) i po sześciu tygodniach utrzymywała się na poziomie poniżej 3%. W innych badaniach liczby zachorowań po trzech do sześciu tygodniach w grupach placebo były podobnie niskie i wynosiły od 0,85% do 1,8%. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka zakażenia podane przez Dagana i wsp. [6] przekłada się na NNTV wynoszące 486 (95% CI, 417-589) po dwóch do trzech tygodniach od podania pierwszej dawki lub 117 (90-161) po podaniu drugiej dawki do końca obserwacji, aby zapobiec jednemu udokumentowanemu przypadkowi (Tabela 1). Szacunkowa wartość NNTV dla zapobiegania zakażeniom CoV2 w badaniach 3 fazy najczęściej stosowanych szczepionek [3,4,5] wynosiła od 61 (Moderna) do 123 (tab. 2), a Cunningham [8] oszacował ją na 256. Należy jednak również zauważyć, że wynik "udokumentowane zakażenie" w tabeli 1 odnosi się do zakażenia CoV2 zdefiniowanego na podstawie dodatniego wyniku badania PCR, tj. bez uwzględnienia wyników fałszywie dodatnich [10], a zatem wynik "choroba objawowa" może lepiej odzwierciedlać skuteczność szczepionki. Jeśli jako wynik przyjęto klinicznie objawową chorobę COVID-19 do końca obserwacji, NNTV oszacowano na 217 (95% CI, 154-304).

W izraelskim badaniu terenowym 4460 osób w grupie szczepionej uległo zakażeniu w okresie badania, a dziewięć osób zmarło, co daje współczynnik śmiertelności zakażeń (IFR) wynoszący 0,2% w grupie szczepionej. W grupie kontrolnej zakażeniu uległo 6100 osób, a 32 zmarły, co daje IFR równy 0,5%, mieszczący się w zakresie stwierdzonym w przeglądzie [11].

Na podstawie danych z tabeli 1 obliczono, że bezwzględna różnica ryzyka wynosi 0,00006 (ARD dla zapobieżenia jednemu zgonowi po 3-4 tygodniach), co przekłada się na NNTV równe 16 667. 95% przedział ufności obejmował zakres od 9000 do 50 000. Tak więc, aby zapobiec jednemu zgonowi z powodu COVID-19, należy zaszczepić od 9000 do 50 000 osób, a szacunkowa wartość punktowa wynosi około 16 000.

Dla pozostałych badań wymienionych w tabeli 2, w przypadku gdy wynikiem było dodatnie zakażenie [7], obliczyliśmy NNTV, aby zapobiec jednemu zgonowi, stosując oszacowanie IFR wynoszące 0,5%; w przypadku gdy wynikiem było klinicznie dodatnie zakażenie COVID-19 [4,5], zastosowaliśmy współczynnik śmiertelności oszacowany jako liczba światowych przypadków COVID-19 podzielona przez liczbę zgonów związanych z COVID-19, który wynosił 2% (https://www.worldometers.info/coronavirus/ (dostęp: 29.05.2021)). W przypadku szczepionki Sputnik należałoby więc zaszczepić 22 000 osób, aby zapobiec jednemu zgonowi. W przypadku szczepionki Moderna należałoby zaszczepić 3050 osób, aby zapobiec jednemu zgonowi. W przypadku Comirnaty, szczepionki firmy Pfizer, 6150 zaszczepionych osób zapobiegłoby jednemu zgonowi, choć posługując się danymi Cunninghama [8], należałoby zaszczepić 12 300 osób, aby zapobiec jednemu zgonowi.

Dane dotyczące działań niepożądanych zgłoszonych w rejestrze holenderskim (www.lareb.nl/coronameldingen (dostęp: 27 maja 2021 r.)) przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Zgłoszenia pojedynczych przypadków bezpieczeństwa dla najszerzej rozpowszechnionych szczepionek COVID-19 według holenderskiego rejestru działań niepożądanych (www.lareb.nl/coronameldingen (dostęp: 29 maja 2021 r.)), liczby bezwzględne na szczepionkę oraz standaryzacja na 100 000 szczepień.

W związku z tym musimy przyjąć, że w około 16 przypadkach wystąpią ciężkie niepożądane odczyny poszczepienne po szczepionce COVID-19 na 100 000 wykonanych szczepień, a około 4 osoby umrą z powodu skutków szczepienia na 100 000 wykonanych szczepień. Przyjmując punktową wartość szacunkową NNTV = 16 000 (95% CI, 9000-50 000), aby zapobiec jednemu zgonowi związanemu z COVID-19, na każde sześć (95% CI, 2-11) zgonów, którym zapobiega szczepienie, możemy ponieść cztery zgony jako konsekwencję lub związane ze szczepieniem. Mówiąc prościej: zapobiegając trzem zgonom przez szczepienie, jednocześnie powodujemy dwa zgony.

Stosunek ryzyka do korzyści wygląda lepiej, jeśli przyjmiemy większe wielkości efektu z badań fazy 3. Stosując oszacowanie Cunninghama NNTV = 12 300, które pochodzi z nierecenzowanego komentarza, otrzymaliśmy 8 zgonów, którym udało się zapobiec na 100 000 szczepień, a w najlepszym przypadku 33 zgony, którym udało się zapobiec na 100 000 szczepień. Tak więc w optymalnym przypadku ryzykujemy cztery zgony, aby zapobiec 33 zgonom, czyli stosunek ryzyka do korzyści wynosi 1:8. Stosunek ryzyka do korzyści w odniesieniu do zapobiegniętych i poniesionych zgonów wynosi zatem od 2:3 do 1:8, chociaż dane rzeczywiste potwierdzają również stosunek tak wysoki jak 2:1, tzn. dwukrotnie wyższe ryzyko zgonu w wyniku szczepienia w porównaniu do COVID-19, w granicach 95% przedziału ufności.

4. Dyskusja

Szczepionki COVID-19 są skuteczne immunologicznie i mogą - zgodnie z publikacjami - zapobiegać zakażeniom, zachorowaniom i śmiertelności związanej z SARS-CoV2; wiążą się jednak z kosztami. Oprócz kosztów ekonomicznych, istnieją stosunkowo wysokie wskaźniki skutków ubocznych i przypadków śmiertelnych. Obecnie wynoszą one około czterech przypadków śmiertelnych na 100.000 szczepień, jak udokumentowano w najdokładniejszym europejskim systemie dokumentacji, holenderskim rejestrze skutków ubocznych (lareb.nl). Zgadza się to z niedawno przeprowadzoną analizą amerykańskiego systemu zgłaszania działań niepożądanych szczepionek, w której stwierdzono 3,4 przypadków śmiertelnych na 100 000 szczepień, głównie w przypadku szczepionek Comirnaty (Pfizer) i Moderna [12].

Czy jest to mało, czy dużo? Trudno to stwierdzić, a odpowiedź zależy od tego, jak poważna jest pandemia i czy powszechne założenie, że prawie nie ma wrodzonej obrony immunologicznej lub odporności krzyżowej, jest prawdziwe. Niektórzy twierdzą, że możemy założyć reaktywność krzyżową przeciwciał na konwencjonalne koronawirusy u 30-50% populacji [13,14,15,16]. Może to tłumaczyć, dlaczego dzieci i osoby młodsze rzadko chorują na SARS-CoV2 [17,18,19]. Wrodzona reakcja immunologiczna jest trudna do zmierzenia. Dlatego niskie wartości seroprewalencji [20,21,22] mogą nie tylko odzwierciedlać brak odporności stadnej, ale również mieszankę niewykrytej reaktywności krzyżowej przeciwciał na inne koronawirusy, jak również eliminację zakażenia przez wrodzoną odporność.

Należy jednak wziąć pod uwagę prosty fakt prawny, że śmierć związana ze szczepieniem różni się pod względem rodzaju i statusu prawnego od śmierci poniesionej w wyniku przypadkowego zakażenia.

Nasze dane powinny być postrzegane w świetle ich nieodłącznych ograniczeń:

Badanie, które wykorzystaliśmy do oceny NNTV, było pojedynczym badaniem terenowym, mimo że jest ono największe z dotychczasowych. Pozostałe dane pochodzą z badań regulacyjnych, które nie zostały zaprojektowane w celu wykrycia maksymalnych efektów. Badanie terenowe było w pewnym stopniu specyficzne dla sytuacji w Izraelu, a badania w innych krajach i innych populacjach lub inne badania w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu mogą ujawnić korzystniejsze wielkości efektu klinicznego, gdy częstość występowania zakażenia jest większa. W tym badaniu terenowym wystąpiły również pewne problemy, ponieważ wiele przypadków zostało ocenzurowanych z nieznanych przyczyn, prawdopodobnie z powodu utraty ciągłości obserwacji. Badania regulacyjne kompensują jednak niektóre ze słabości, a tym samym generują nieco korzystniejszy stosunek ryzyka do korzyści.

Baza danych ADR EMA gromadzi zgłoszenia różnego rodzaju, dokonywane przez lekarzy, pacjentów i władze. Zaobserwowaliśmy (rys. 1), że standardy zgłaszania różnią się znacznie w poszczególnych krajach. Może być konieczne, aby EMA i rządy krajowe wprowadziły lepsze procedury monitorowania w celu wygenerowania bardziej wiarygodnych danych. Niektóre kraje mają ścisłe systemy raportowania, inne raportują w sposób raczej luźny. Ponieważ musimy założyć, że średnia liczba działań niepożądanych jest w przybliżeniu podobna we wszystkich krajach, oczekiwalibyśmy podobnej liczby zgłoszeń. Jednak przy analizie raportów według krajów widzimy duże zróżnicowanie. Nasza decyzja o wykorzystaniu danych holenderskich jako przybliżenia dla Europy wynikała z tego odkrycia. Można by zakwestionować tę decyzję, ale nie znaleźliśmy żadnych danych z innych krajów, które byłyby bardziej wiarygodne niż te użyte tutaj. Poza tym nasze dane dobrze zgadzają się z danymi z amerykańskiego systemu zgłaszania niepożądanych odczynów poszczepiennych CDC [12], co pośrednio potwierdza słuszność naszej decyzji.

Można argumentować, że zawsze trudno jest ustalić przyczynowość w takich doniesieniach. Jest to z pewnością prawda, jednak dane holenderskie, zwłaszcza przypadki śmiertelne, zostały potwierdzone przez specjalistów medycznych (https://www.lareb.nl/media/eacjg2eq/beleidsplan-2015-2019.pdf (dostęp: 29.05.2021)), strona 13: "Wszystkie otrzymane zgłoszenia są sprawdzane pod kątem kompletności i ewentualnych niejasności. W razie potrzeby wymagane są dodatkowe informacje od osoby zgłaszającej i/lub lekarza prowadzącego leczenie. Zgłoszenie jest wprowadzane do bazy danych ze wszystkimi niezbędnymi informacjami. Działania niepożądane są kodowane zgodnie z obowiązującymi (międzynarodowymi) standardami. Następnie dokonywana jest indywidualna ocena zgłoszenia. Zgłoszenia są przekazywane do europejskiej bazy danych (Eudravigilance) oraz do bazy danych Centrum Współpracy Międzynarodowej WHO w Uppsali (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring). Podmioty rejestrujące są informowane o raportach dotyczących ich produktu.").

W niedawnym badaniu eksperymentalnym wykazano, że białko kolca SARS-CoV2 jest wystarczające do wywołania uszkodzenia śródbłonka [23]. Stanowi to potencjalne uzasadnienie przyczynowe dla najpoważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych, a mianowicie problemów naczyniowych, takich jak zdarzenia zakrzepowe. Szczepionki COVID-19 oparte na wektorach mogą wytwarzać rozpuszczalne białka spike, które zwielokrotniają potencjalne miejsca uszkodzeń [24]. Białko spike zawiera również domeny, które mogą wiązać się z receptorami cholinergicznymi, przez co upośledzają cholinergiczne szlaki przeciwzapalne, nasilając procesy zapalne [25]. W ostatnim przeglądzie wymieniono kilka innych potencjalnych działań niepożądanych szczepionek zawierających mRNA COVID-19, które również mogą ujawnić się później niż w okresach obserwacji objętych niniejszym opracowaniem [26].

W izraelskim badaniu terenowym okres obserwacji wynosił sześć tygodni, a w amerykańskich badaniach regulacyjnych od czterech do sześciu tygodni - jest to okres powszechnie uważany za wystarczający do zaobserwowania klinicznego efektu szczepionki, ponieważ jest to również czas, w którym osoba, która została początkowo zakażona, zachoruje i być może umrze. Gdyby okres obserwacji był dłuższy, wielkość efektu klinicznego mogłaby się zwiększyć, tj. NNTV mogłaby być niższa, a w konsekwencji stosunek korzyści do szkód mógłby wzrosnąć na korzyść szczepionek. Jednak, jak zauważono powyżej, istnieje również możliwość, że działania niepożądane rozwiną się z pewnym opóźnieniem i wpłyną na stosunek korzyści do ryzyka w przeciwnym kierunku [26]. Należy to zbadać bardziej systematycznie w długoterminowym badaniu obserwacyjnym.

Inną kwestią, którą należy wziąć pod uwagę, jest fakt, że początkowo do narodowych programów szczepień włączano głównie osoby starsze i z grup ryzyka. Należy mieć nadzieję, że liczba ofiar śmiertelnych będzie się zmniejszać w wyniku szczepień, ponieważ obniża się wiek zaszczepionych.

Jednakże uważamy, że biorąc pod uwagę dane, nie powinniśmy czekać, aby zobaczyć, czy będzie więcej ofiar śmiertelnych, ale zamiast tego wykorzystać dostępne dane do zbadania, kto może być narażony na ryzyko wystąpienia skutków ubocznych i starannie prowadzić szczepienia.

Na koniec zwracamy uwagę, że z doświadczenia w zgłaszaniu działań niepożądanych innych leków wynika, że tylko niewielka część działań niepożądanych jest zgłaszana do baz danych zdarzeń niepożądanych [27,28]. Mediana niedoszacowania może sięgać nawet 95% [29].

Biorąc pod uwagę ten fakt oraz dużą liczbę zgłoszonych już poważnych działań niepożądanych, należy ponownie rozważyć obecny polityczny trend do szczepienia dzieci, u których ryzyko zachorowania na COVID-19 jest bardzo małe.

5. Wnioski

Obecna ocena nasuwa pytanie, czy nie należałoby przemyśleć polityki i stosować szczepionki przeciwko COVID-19 oszczędniej i z pewną dowolnością tylko u tych osób, które są skłonne zaakceptować ryzyko, ponieważ czują się bardziej zagrożone prawdziwym zakażeniem niż pozorowanym. Być może konieczne jest stłumienie entuzjazmu przez trzeźwe fakty? Naszym zdaniem, EMA i władze krajowe powinny zainicjować przegląd bazy danych dotyczących bezpieczeństwa szczepionek COVID-19, a rządy powinny starannie rozważyć swoją politykę w świetle tych danych. Najlepiej byłoby, gdyby niezależni naukowcy przeprowadzili szczegółowe przeglądy bardzo ciężkich przypadków, tak aby można było opracować oparte na dowodach zalecenia dotyczące tego, kto może odnieść korzyści ze szczepienia przeciwko SARS-CoV2, a kto jest zagrożony wystąpieniem skutków ubocznych. Obecnie nasze szacunki wskazują, że musimy zaakceptować 4 śmiertelne i 16 poważnych działań niepożądanych na 100 000 szczepień, aby uratować życie 2-11 osób na 100 000 szczepień, co stawia ryzyko i korzyści na tym samym poziomie.

Wkład autorów

Konceptualizacja, H.W.; metodologia, H.W.; pisanie-oryginalny projekt, H.W.; gwarant, H.W.; sprawdził poprawność analizy i przyczynił się do napisania pracy. R.J.K.; analiza wielkości szczepień COVID-19 zgłoszonych przez ECDC i raportów ICSR z EMA oraz sporządzenie wykresu, W.A. Wszyscy autorzy przeczytali i zaakceptowali opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie
To badanie nie otrzymało zewnętrznego finansowania.

Oświadczenie Institutional Review Board
Było to badanie oparte na publicznie dostępnych danych i analizie wtórnej, i jako takie nie podlegało ocenie etycznej.

Oświadczenie o świadomej zgodzie
Uzyskano świadomą zgodę od wszystkich uczestników cytowanych badań wykorzystanych w naszej analizie.

Oświadczenie o dostępności danych
Dokumentacja dotycząca sposobu pozyskiwania informacji z wykazów wierszy bazy danych ADR EMA, skrypty SQL oraz reprezentacje graficzne są dostępne na stronie http://www.aukema.org/2021/04/analysis-of-icsr-reports-at-emaeuropaeu.html (dostęp: 22 czerwca 2021 r.).

Konflikt interesów
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Tekst źródłowy:

https://www.mdpi.com/2076-393X/9/7/693/htm

Bibliografia

1. Arvay, C.G. Genetische Impfstoffe gegen COVID-19: Hoffnung oder Risiko. Schweiz. Ärztezeitung 2020, 101, 862–864. [Google Scholar]
2. Ramasamy, M.N.; Minassian, A.M.; Ewer, K.J.; Flaxman, A.L.; Folegatti, P.M.; Owens, D.R.; Voysey, M.; Aley, P.K.; Angus, B.; Babbage, G.; et al. Safety and immunogenicity of ChAdOx1 nCoV-19 vaccine administered in a prime-boost regimen in young and old adults (COV002): A single-blind, randomised, controlled, phase 2/3 trial. Lancet 2020, 396, 1979–1993. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Walsh, E.E.; Frenck, R.W.; Falsey, A.R.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Neuzil, K.; Mulligan, M.J.; Bailey, R.; et al. Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based COVID-19 Vaccine Candidates. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2439–2450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Polack, F.P.; Thomas, S.J.; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, J.L.; Marc, G.P.; Moreira, E.D.; Zerbini, C.; et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Baden, L.R.; El Sahly, H.M.; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, S.A.; Rouphael, N.; Creech, C.B.; et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N. Engl. J. Med. 2020, 384, 403–416. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Dagan, N.; Barda, N.; Kepten, E.; Miron, O.; Perchik, S.; Katz, M.A.; Hernán, M.A.; Lipsitch, M.; Reis, B.; Balicer, R.D. BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 1412–1423. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Logunov, D.Y.; Dolzhikova, I.V.; Shcheblyakov, D.V.; Tukhvatulin, A.I.; Zubkova, O.V.; Dzharullaeva, A.S.; Kovyrshina, A.V.; Lubenets, N.L.; Grousova, D.M.; Erokhova, A.S.; et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: An interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet 2021, 397, 671–681. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Cunningham, A.S. Rapid response: COVID-19 vaccine candidate is unimpressive: NNTV is around 256. BMJ 2020, 371, m4347. [Google Scholar]
9. Folegatti, P.M.; Ewer, K.J.; Aley, P.K.; Angus, B.; Becker, S.; Belij-Rammerstorfer, S.; Bellamy, D.; Bibi, S.; Bittaye, M.; Clutterbuck, E.A.; et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: A preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet 2020, 396, 467–478. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Klement, R.J.; Bandyopadhyay, P.S. The Epistemology of a Positive SARS-CoV-2 Test. Acta Biotheor. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Ioannidis, J.P.A.; Axfors, C.; Contopoulos-Ioannidis, D.G. Population-level COVID-19 mortality risk for non-elderly individuals overall and for non-elderly individuals without underlying diseases in pandemic epicenters. Environ. Res. 2020, 188, 109890. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Rose, J. A report on the U.S. vaccine adverse events reporting system (VAERS) on the COVID-19 messenger ribonucleic acid (mRNA) biologicals. Sci. Public Health Policy Law 2021, 2, 59–80. [Google Scholar]
13. Edridge, A.W.; Kaczorowska, J.M.; Hoste, A.C.; Bakker, M.; Klein, M.; Jebbink, M.F.; Matser, A.; Kinsella, C.; Rueda, P.; Prins, M.; et al. Seasonal coronavirus protective immunity is short-lasting. Nat. Med. 2020, 26, 1691–1693. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Havers, F.P.; Reed, C.; Lim, T.; Montgomery, J.M.; Klena, J.D.; Hall, A.J.; Fry, A.M.; Cannon, D.L.; Chiang, C.F.; Gibbons, A.; et al. Seroprevalence of Antibodies to SARS-CoV-2 in 10 Sites in the United States, March 23–May 12, 2020. JAMA Intern. Med. 2020, 180, 1576–1586. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Mateus, J.; Grifoni, A.; Tarke, A.; Sidney, J.; Ramirez, S.I.; Dan, J.M.; Burger, Z.C.; Rawlings, S.A.; Smith, D.M.; Phillips, E.; et al. Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science 2020, 370, 89–94. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Doshi, P. COVID-19: Do many people have pre-existing immunity? BMJ 2020, 370, m3563. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Lavine, J.S.; Bjornstad, O.N.; Antia, R. Immunological characteristics govern the transition of COVID-19 to endemicity. Science 2021, 371, 741–745. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Brandal, L.T.; Ofitserova, T.S.; Meijerink, H.; Rykkvin, R.; Lund, H.M.; Hungnes, O.; Greve-Isdahl, M.; Bragstad, K.; Nygård, K.; Winje, B.A. Minimal transmission of SARS-CoV-2 from paediatric COVID-19 cases in primary schools, Norway, August to November 2020. Eurosurveillance 2021, 26, 2002011. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Ludvigsson, J.F.; Engerström, L.; Nordenhäll, C.; Larsson, E. Open Schools, COVID-19, and Child and Teacher Morbidity in Sweden. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 669–671. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Lorent, D.; Nowak, R.; Roxo, C.; Lenartowicz, E.; Makarewicz, A.; Zaremba, B.; Nowak, S.; Kuszel, L.; Stefaniak, J.; Kierzek, R.; et al. Prevalence of Anti-SARS-CoV-2 Antibodies in Poznań, Poland, after the First Wave of the COVID-19 Pandemic. Vaccines 2021, 9, 541. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Ioannidis, J. The infection fatality rate of COVID-19 inferred from seroprevalence data. Bull. World Health Organ. 2021, 99, 19F–33F. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Bendavid, E.; Mulaney, B.; Sood, N.; Shah, S.; Ling, E.; Bromley-Dulfano, R.; Lai, C.; Weissberg, Z.; Saavedra-Walker, R.; Tedrow, J.; et al. COVID-19 Antibody Seroprevalence in Santa Clara County, California. Int. J. Epidemiol. 2021, 50, 410–419. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Lei, Y.; Zhang, J.; Schiavon Cara, R.; He, M.; Chen, L.; Shen, H.; Zhang, Y.; Yin, Q.; Cho, Y.; Andrade, L.; et al. SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2. Circ. Res. 2021, 128, 1323–1326. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Kowarz, E.; Krutzke, L.; Reis, J.; Bracharz, S.; Kochanek, S.; Marschalek, R. “Vaccine-Induced COVID-19 Mimicry” Syndrome: Splice reactions within the SARS-CoV-2 Spike open reading frame result in Spike protein variants that may cause thromboembolic events in patients immunized with vector-based vaccines (non-peer reviewed preprint). Res. Sq. 2021. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Farsalinos, K.; Eliopoulos, E.; Leonidas, D.D.; Papadopoulos, G.E.; Tzartos, S.; Poulas, K. Nicotinic Cholinergic System and COVID-19: In Silico Identification of an Interaction between SARS-CoV-2 and Nicotinic Receptors with Potential Therapeutic Targeting Implications. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5807. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Seneff, S.; Nigh, G. Worse than the disease? Reviewing some possible unintended consequences of the mRNA vaccines against COVID-19. Int. J. Vaccine Theory Pract. Res. 2021, 2, 38–79. [Google Scholar]
27. Alatawi, Y.M.; Hansen, R.A. Empirical estimation of under-reporting in the U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS). Expert Opin. Drug Saf. 2017, 16, 761–767. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Moore, T.J.; Bennett, C.L. Underreporting of Hemorrhagic and Thrombotic Complications of Pharmaceuticals to the U.S. Food and Drug Administration: Empirical Findings for Warfarin, Clopidogrel, Ticlopidine, and Thalidomide from the Southern Network on Adverse Reactions (SONAR). Semin. Thromb. Hemost. 2012, 38, 905–907. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Hazell, L.; Shakri, S.A.W. Under-reporting of adverse drug reactions. A systematic review. Drug Saf. 2006, 29, 385–396. [Google Scholar] [CrossRef]